港大醫學院揭細胞微管新機制 助提升抗癌化療藥效

研究背景  

細胞微管的結構呈中空圓柱形，在許多生物功能中起著關鍵作用。它們在許多與癌症相關的細胞活動過程中尤為重要，例如細胞分裂和遷移，因此許多化療藥物如紫杉烷類藥物，便是通過微管來治療癌症。現時的研究顯示，微管的化學修改可以決定癌細胞對藥物的敏感性，而耐藥性已成為臨床癌症治療中的一大挑戰。 

微管蛋白乙醯化是其中一種特定的修改，由一種稱為「微管蛋白乙醯轉移酶」的酵素所催化，並且與紫杉醇的療效密切相關。紫杉醇是紫杉烷類中最具成效的化療藥物之一，對卵巢癌、乳腺癌和肺癌等惡性腫瘤均有良好的臨床療效。然而，微管蛋白乙醯轉移酶如何修改微管並與紫杉醇起相互作用的分子機制仍然未知。因此，迫切需要進一步研究來釐清這些機制，以開發新的治療藥物。 

研究方法和結果 

由港大醫學院生物醫學學院的狄士傑教授領導的研究團隊，在理解微管蛋白乙醯轉移酶如何識別和修改微管方面取得突破。研究團隊與港大理學院生物科學學院合作，透過重組蛋白重現導致微管蛋白乙醯化的不同階段。團隊利用高解析度冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）和單分子螢光顯微鏡，揭示紫杉醇在微管上結合的位置對微管蛋白乙醯轉移酶功能的影響。 

研究揭示微管蛋白乙醯轉移酶如何在微管的管狀腔內運作。團隊發現，微管蛋白乙醯轉移酶會在紫杉烷結合位置上錨定，以促進微管腔內的乙醯化。因此，當紫杉醇存在時，微管蛋白乙醯轉移酶在微管腔內的反應會受到抑制。這一發現有助理解微管蛋白乙醯化水平與紫杉醇誘導的癌細胞毒性之間的關聯，並為開發調節微管蛋白乙醯轉移酶活性的策略開創新方向。 

研究意義

微管蛋白乙醯化對許多細胞功能至關重要，並與多種疾病相關，包括癌症和大腦疾病。此前一直未有研究了解微管蛋白乙醯轉移酶如何進入和修改微米長的微管中的目標殘基的分子機制。該研究的主要作者、港大醫學院生物醫學學院博士生羅靜怡表示：「目前關於微管蛋白乙醯化水平上升如何影響紫杉醇誘導的癌細胞毒性仍存在矛盾，我們從分子層面深入理解微管蛋白乙醯轉移酶的運作機制可為未來相關研究奠下基礎。」 

狄士傑教授強調，這項研究對轉化醫學的意義重大，科學家可以通過了解微管修改的詳細機制，開發針對這些過程的新療法。他表示：「舉例說，微管蛋白乙醯轉移酶的調節劑可能成為治療與異常微管蛋白乙醯化水平相關疾病的有效藥物，包括某些癌症以及亨廷頓氏症和柏金遜症等神經退化疾病。總體而言，這項研究標誌著醫學界對細胞微管機制的理解邁出重要一步，並為研發創新療法奠定基礎，冀改善患者的治療效果，並為那些與不同疾病對抗的人士帶來新希望。」 

關於研究團隊

該研究團隊由港大醫學院生物醫學學院助理教授狄士傑教授領導，與港大理學院生物科學學院前副教授翟元樑教授合作。 

鳴謝

該研究獲得研究資助局的優配研究金和協作研究金資助，並得到中國國家自然科學基金委員會的支持。冷凍電子顯微鏡的數據在香港科技大學生物冷凍電鏡中心收集；單分子螢光顯微鏡成像在港大醫學院泛組學科研中心的成像和流式細胞儀核心設施完成。