中大成功拆解肝癌免疫治療耐藥性機制 揭一種免疫細胞具「除廢餵食」新功能助癌細胞耐藥性

肝癌位列本港癌症殺手第三位，大部分患者確診時已屆晚期。對於無法進行切除腫瘤手術的晚期肝癌患者，免疫療法雖為一線治療，但高達八成患者在接受免疫治療後，最終會出現耐藥性。醫學界已知癌細胞可適應營養匱乏的腫瘤微環境，但如何避過免疫檢查點阻截從而令免疫療法失效，箇中機制則仍然未明。

中大醫學院生物醫學學院鄭詩樂教授的團隊早於2023年已揭示肝癌細胞能適應免疫療法，以致對肝癌最常用的「免疫檢查點抑制劑」（ICB）出現耐藥性。基於早前基礎研究的成果，團隊最新研究再次發現，體內一種用作消除已凋亡細胞的巨噬細胞TREM2+ LAM於「除廢」以外，更具備向癌細胞「餵食」的功能，令腫瘤得以對抗免疫細胞，成為對ICB療法出現耐藥性的關鍵。

解構TREM2+ LAM助長癌細胞耐藥反應機制

巨噬細胞猶如體內「清道夫」，用作消除外來分子、細菌或是已凋亡的細胞，兼具高度可塑性，能根據環境信號轉化為不同表型，及啟動後續的免疫反應。然而，團隊研究發現，多數肝癌病人接受PD-1抑制劑（一種ICB療法）後，TREM2+ LAM在腫瘤內會有所增加，更與患者治療後的存活率較差有明顯關係，於臨床上具有重要意義。

團隊透過分析對ICB療法呈耐藥性的肝癌患者癌細胞，發現這些細胞均展現出高度活躍的脂肪酸代謝作用。進一步的小鼠實驗揭示，TREM2+ LAM在代謝需求大的腫瘤微環境當中，會以具脂質處理能力強的巨噬細胞出現，並會「回收」凋亡細胞內的脂肪酸，透過囊泡運輸至癌細胞，不僅提供「養分」，更重新編程癌細胞的表達基因抵抗免疫攻擊，從而增強腫瘤的耐藥性。

已就TREM2+ LAM使用申請專利有望成免疫治療新方向

中大醫學院生物醫學學院博士後研究員梁之嫻博士補充：「團隊在此研究發現之上再進行小鼠實驗，針對本來對免疫治療無效的患癌小鼠，聯合使用免疫治療處方PD-1抑制劑及TREM2抑制劑，四星期療程後發現小鼠體內腫瘤明顯縮小，亦沒有出現行為或體重改變的副作用，初步顯示此聯用免疫治療安全有效。」

鄭詩樂教授表示：「我們已就如何使用TREM2+ LAM作免疫治療申請專利，團隊現正與製藥業商討籌備臨床研究，以證實抑制TREM2+ LAM的聯合免疫療法，具有精準治療的效用及安全性，料需兩至三年時間才有結果。」

葉氏家族基金腫瘤學教授兼中大醫學院腫瘤學系教授陳林教授認為：「是次研究成果令人鼓舞，相信針對TREM2+ LAM的聯用免疫治療，可為現時無法受惠免疫治療的患者帶來曙光，估計可惠及最多四至五成的肝癌病人。此成果不但有望延長晚期肝癌患者壽命，將來更有機會擴展應用在其他同樣充斥TREM2+ LAM的癌症，讓更多人受惠於免疫治療。」